诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
二十大代表风采丨香江蓝天“护卫先锋”王海旭：“发发必中”构筑空天盾牌******
中新网北京10月13日电 题：香江蓝天“护卫先锋”王海旭：“发发必中”构筑空天盾牌
记者 郭超凯
盛夏子夜，一场多军兵种检验性模拟对抗演练在香港东南方向拉开帷幕。驻香港部队某分队装备车辆集结编队，迅速抢占阵地、做好战斗准备、静待“敌机”入网。
党的二十大代表、驻香港部队某部分队长王海旭 驻香港部队供图突然，目标雷达上出现多个亮点，“敌机”分批次、多角度、短间隔向发射阵地进袭。
“目标贴近海面向我飞行，接近抗击最低点……”听着作战参谋焦急的报告声，党的二十大代表、驻香港部队某部分队长王海旭一言不发，目光死死盯着雷达显示器。
“3发导弹，连续抗击！”终于等来最佳制“敌”时机，王海旭一声令下，导弹精准“击中”目标，再一次续写分队组建以来“发发必中”的光辉战绩。
从西北边陲，到白山黑水，再到香江之畔，王海旭把铿锵脚步谱成忠诚音符。
足迹几乎在边境线画了一个圈
2004年，王海旭从内蒙古赤峰以优异成绩考入国内一所“双一流”大学。谈及儿子，父母满是骄傲与自豪。谁曾想，王海旭入学不到一年，就被一张征兵海报点燃了携笔从戎的梦想。他不仅背着父母“偷偷”报了名，还主动申请到新疆戍边……
西北边陲的漫天风沙没有让王海旭心生退却，反而让他坚定了矢志报国、建功军营的信念。他铆足劲摔打自己、磨炼自己、提高自己，很快崭露头角，第二年便考学提干。毕业分配时，本来有机会选择到经济发达城市或离家较近地区工作，但王海旭又“自讨苦吃”地把自己“折腾”到了东北边防一线……
2019年12月，王海旭和妻子张晶玮刚刚结束6年的爱情长跑，步入婚姻殿堂。新婚燕尔的王海旭突然接到上级通知：选调驻香港部队某部工作。
这次去香港，不仅要面临夫妻两地远距离分居，还要面对全新的环境、全新的岗位、全新的挑战，王海旭心想：作为丈夫，选择照顾家庭是情理所在；但作为军人，祖国有召唤，我义不容辞。
出生于内蒙古，当兵在西北，提干赴东北，选调到香港，王海旭的足迹几乎是在祖国边境线画了一个圈。
党的二十大代表、驻香港部队某部分队长王海旭 驻香港部队供图“就算大海捞针也要给它捞起来”
对于防空兵来说，及时发现目标、准确识别目标，才能稳定跟踪目标、精准打击目标。
2020年，王海旭带队赴华北某地执行打靶任务。受海面天气、浪涌、风速等自然因素影响，海杂波使雷达屏幕一片雪花，从中识别目标犹如大海捞针。
“只要打赢需要，就算是大海捞针也一定给它捞起来。”王海旭专门成立技术攻关组，天天铆在海边阵地上，搜集数据、分析波形、研判规律，有时说梦话都是技术参数。
功夫不负有心人，在上千组数据对比分析中，原本杂乱无章的雷达噪点图变得有章可循，海杂波对弹炮系统的影响也被一一找出。在地空模拟对抗中，王海旭带领分队精准识别责任区内十余批空中目标，综合评分位列前茅。
过去，王海旭一直在西北、东北等内陆地区执行防空任务，来到香港这个滨海环境，过去引以为傲的“拿手活”也遭遇到了陌生地域的“拦路虎”。
看到分队荣誉室里一枚枚沉甸甸的奖牌，凝视着导弹“发发必中”的纪录，王海旭暗下决心：归零从头学，整装再出发。他反复翻看教材，笔记密密麻麻记了3大本，一些干部骨干都被他问得“不耐烦”。3个月下来，王海旭对分队数十种专业如数家珍，数十台装备性能参数都“一摸准”“一口清”。
2021年7月，西北大漠深处精兵云集、硝烟弥漫，某实弹战术演习的“压轴大戏”拉开战幕。轮到王海旭所在分队实弹射击时，突然刮起了沙尘暴，顿时狂风大作，黄沙漫天。
突如其来的恶劣天气极大地增加了实弹射击难度，射击窗口期只有短短20多秒，所有人心里都捏了一把汗：打还是不打？
就在大家思忖着可能会因为天气条件恶劣而放弃实弹射击时，话音器里传来王海旭坚定的命令：“发射！”
瞬时，3枚导弹刺破苍穹直冲云霄，十几秒钟后目标雷达回波信号消失：3发全中！“打的就是极限！”
党的二十大代表、驻香港部队某部分队长王海旭(右一) 驻香港部队供图以头雁高飞带动群雁振翅
“一枝独秀不是春，万紫千红春满园。”在王海旭看来，自己过硬不算本事，关键还得带出过硬团队。
为了营造浓厚的谋战研战氛围，王海旭在分队广泛开展向战场学、向科技学、向官兵学、向厂家学、向兄弟部队学“五学”活动，创新开设军情研究室，带头走上讲台当教员，带领骨干逐个专业、逐台装备学习钻研。
有时，为了验证一个动作的可行性，白天，王海旭钻进兵器车，反复试验操作；晚上，他复盘历年对抗视频，一帧一帧看，不放过任何细节。
“找分队长？去阵地。”官兵们都说，无论是休息日还是节假日，王海旭总是在阵地上“泡着”。就连宿舍也被他装点成了“私人阵地”——一本本防空作战书籍、一个个地空导弹模型、一张张模拟抗击流程满带“战味”。
一次，导弹测试班用近4个多小时才测出的300多项导弹数据，王海旭一眼便发现了电压参数存在异常，比标准值高出了0.2伏。这让干了8年导弹测试的班长深感惭愧，不由得叹服分队长的“火眼金睛”。
头雁高飞带动群雁振翅。这些年，王海旭带头攻关，创新“融入体系尽远侦、区分火力同步打、集火抗击重点防”等一批新战法，研创“夜间微光标定法”等小革新、小发明76项，其中濒海地区抗海杂波防空等3个战法被上级授予战法创新奖。
军旗猎猎耀香江，使命如虹催征程。王海旭道出了一代代驻港军人的铮铮誓言：“香港有我，请党放心！”(完)
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